ABSTRACT
INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry é uma doença rara na qual a enzima α-galactosidase A apresenta atividade reduzida ou ausente. A atividade comprometida dessa enzima resulta no acúmulo intracelular de globotriaosilceramida e de outras substâncias, o que leva a diversas complicações progressivas e potencialmente irreversíveis em diferentes órgãos, como rim, coração e sistema nervoso. O tratamento da Doença de Fabry pode ser classificado em sintomático, paliativo e específico para a doença, sendo que atualmente estão disponíveis no SUS as duas primeiras modalidades. Os tratamentos específicos com registro na Anvisa são as terapias de reposição enzimática (alfa-agalsidase e beta-agalsidase) e migalastate. As terapias de reposição enzimática (TRE) foram avaliadas pela Conitec em 2020, que recomendou a não incorporação destas tecnologias. O migalastate é uma terapia oral para tratamento da Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível e idade igual ou superior a 16 anos, atuando como uma chaperona farmacológica que proporciona o funcionamento adequado da enzima α-ga
Subject(s)
Humans , Fabry Disease/drug therapy , Molecular Chaperones/therapeutic use , Galactose/analogs & derivatives , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno metabólico hereditario producido por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. La deficiencia de esta enzima provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos (principalmente globotriaosilceramida -Gb3-) dentro de los lisosomas de las células de todo el organismo, principalmente a nivel endotelial. Es una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de uno de cada 117.000 nacidos vivos hombres; aunque las encuestas de cribado neonatal sugieren que podría ser mayor (hasta 1 en 3100). La EF se transmite con un patrón de herencia ligado al cromosoma X, de manera que los varones padecen la enfermedad. Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida, debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. TECNOLOGÍA: Migalastat (Galafold®) es una molécula pequeña que actúa uniéndose de forma selectiva y reversible a ciertas formas mutantes y disfuncionales de alfa-galactosidasa A, mejorando su funcionalidad (chaperona). Estas mutaciones específicas se denominan mutaciones susceptibles de responder al migalastat. Por ello, para aplicar esta tecnología se requiere del diagnóstico de la mutación correspondiente; existen aproximadamente 269 mutaciones susceptibles de un total de 850 mutaciones evaluadas con el test de referencia. La proporción de pacientes con mutaciones susceptibles de tratamiento con migalastat es variable, aunque se estima entre el 35%-50% de los pacientes con EF. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de migalastat para enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, un estudio observacional, una GPC, un consenso de expertos, tres evaluaciones de tecnologías sanitarias, y 13 informes de políticas de cobertura de migalastat para enfermedad de Fabry. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que migalastat para enfermedad de Fabry podría tener una eficacia similar que la terapia de reemplazo enzimático (TRE), lo cual implicaría un beneficio neto mayor debido principalmente a una reducción de las inclusiones lisosomales y a una mejoría en la función renal y la masa cardíaca. Además, migalastat representa un beneficio adicional debido a la facilidad de aplicación y comodidad del tratamiento oral en comparación con la infusión endovenosa cada dos semanas de la terapia de reemplazo enzimática. Sin embargo, existe incertidumbre debido a que la evidencia presenta imprecisión, riesgo de sesgos y seguimiento a corto plazo, aunque cabe destacar las dificultades que existen en la generación de evidencia en enfermedades raras y que requieren seguimiento prolongado como la enfermedad de Fabry. La única guía de práctica clínica actualizada proveniente de Canadá, considera el uso de migalastat como una alternativa de la TRE en casos seleccionados, teniendo en cuenta la edad, severidad de la enfermedad, adherencia y complicaciones del tratamiento endovenoso. La mayoría de las políticas de cobertura de países de altos ingresos cubren esta tecnología como una alternativa al TRE, aunque en algunos casos solo bajo la condición de que el costo sea igual o menor que la alternativa terapéutica de reemplazo enzimático más barata para cada paciente; o que se logre un acuerdo de reducción de precio para asegurar su costo-efectividad en el contexto local. Por esta razón y porque el precio de lista de migalastat es superior al de sus comparadores activos, se consideró no favorable en la valoración económica, aunque esto podría variar si el precio de migalastat fuera igual o menor que la terapia de reemplazo más barata o si tuvieran una mala respuesta a los mismos, siempre que el médico y los pacientes lo consideren oportuno.
Subject(s)
Humans , Fabry Disease/drug therapy , Molecular Chaperones/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTEXTO: La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, su sigla del inglês Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Al ser una enfermedad autosómica recessiva es necesaria la mutación en ambas copias del gen CFTR para su desarrollo (homocigota). La mutación más frecuente tanto a nivel mundial como en Argentina es la Phe508del (presente en el 57% de los pacientes), aunque existen más de 1.800 mutaciones identificadas. La incidencia calculada es de aproximadamente 1 por cada 2.000 a 3.000 recién nacidos en Europa y 1 de cada 3.500 nacimientos en EE.-UU. En Argentina la incidencia se estima en 1 cada 7.213 recién nacidos, por lo cual es catalogada como enfermedad poco frecuente. TECNOLOGÍA: Lumacaftor e ivacaftor se presentan en combinación a dosis fijas en los productos Lucaftor® (Gador) comercializado en Argentina, y Orkambi® (Vertex Pharmaceuticals), comercializado en el exterior. El lumacaftor mejora el transporte de la proteína CFTR anómala hasta la membrana celular y el ivacaftor facilita su función incrementando la apertura del canal. El efecto combinado de ambos produciría um incremento de la cantidad y funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular, traduciéndose en un aumento del transporte de cloro. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso lumacaftor/ivacaftor en fibrosis quística. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, dos estudios observacionales, cuatro GPC, dos ETS, dos evaluaciones económicas, y 15 informes de políticas de cobertura lumacaftor/ivacaftor para fibrosis quística. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad en pacientes de 12 años o más con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar moderada o leve, muestra que el tratamiento com lumacaftor/ivacaftor mejora considerablemente el número de exacerbaciones y levemente el porcentaje predicho de VEF1, los síntomas respiratorios y el índice de masa corporal a las 24semanas. Se desconoce si estos beneficios se mantienen a largo plazo. Existe incertidumbre en la incidencia de eventos adversos relacionados al medicamento debido a discordancia entre los ensayos clínicos y estudios observacionales. Evidencia de moderada calidad en niños de 6 a 11 años con fibrosis quística por mutación homocigota Phe508del y afección pulmonar leve, muestra que, a 24 semanas de seguimiento, el uso de lumacaftor/ivacaftor no mejora desenlaces clínicos como el número de exacerbaciones, los síntomas respiratorios ni el índice de masa corporal, aunque mejora levemente el porcentaje predicho de VEF1 y el índice de aclaramiento pulmonar. La guía de práctica clínica relevada que menciona esta tecnología la recomienda para ambas indicaciones, aunque reconoce que su prescripción podría estar influenciada por la cobertura de la aseguradora de salud y por el costo que le implique al paciente. No existe consenso sobre la cobertura de este medicamento en los países de altos ingresos. Los financiadores que no brindan cobertura y las evaluaciones económicas de países de altos ingresos mencionan que no cumple criterios de costo-efectividad. En los sistemas de salud de Latinoamérica no es cubierto o no se menciona. La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina ha aprobado el uso de esta tecnología solo para mayores de 12 años.